智能超算,生命科学研究的得力干将!

2020-07-07 09:17:19 朱明劲 0

智能超算广泛应用于各种科研领域,无论是物理计算,化学研究,还是地理环境,人工智能,深度学习,新材料新能源分析等等,其中有一个领域是切实在影响着我们的生活,并为人们的健康提供保障性的研究,这就是生命科学研究。智能超算是生命科学研究的得力助手,同时也是驱动者


1、智能超算简化了危险性心律失常的预测

心律失常可能致命,每年导致数十万人死于心脏骤停。不幸的是,许多心律不齐是由各种药物引起的副作用。现在,医学院的研究人员利用了智能超算资源来更好地了解哪些药物可能诱发那些麻烦的心律失常。 

与心律失常相关的副作用一直是数十年来药物从市场上撤出的主要原因,导致在药物测试过程中采用FDA规定的程序,该程序可测量心电图上两次电波(“ Q”和“ T”)之间的平均时间在患者中–服药时波浪拉长的时间越长,心律失常的风险就越高。但是,误报是个问题,例如葡萄柚汁可能会做同样的事情,这会削弱QT间隔的预测能力,并可能导致不必要地拒绝使用其他有用药物。

鉴于这种情况,为了避免有用药物被不必要的“误杀”,医学院的研究人员决定通过智能超算来解决这一灰色领域。

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生理学和膜生物学系和药理学的研究者通过建立基于计算机的筛查管道来尝试解决该问题,选择了两种均能延长QT间隔的药物:已知会导致心律不齐的药物和已知对大多数人来说非常安全的药物。 

研究人员对药物与心脏中关键钾离子通道的相互作用进行了多尺度模拟,最终形成了持续数微秒的全原子模拟相互作用。然后,他们将结果输入到机器学习模型中,以预测每种药物的心脏毒性。使用此管道,他们能够显示出两种药物如何影响心律失常风险的区别。

与计算有关的最大挑战是研究的系统非常大,都是原子级别的研究。研究的系统中大约有130,000个原子,这只有在智能超算才能进行密集的模拟

高性能计算集群提供大量强大的多核CPU节点,将它们高效地用于数十个并行执行的分子动力学过程。这种效率和可扩展性甚至可以甚至超过用于这些模拟的其他资源,甚至包括配备GPU的节点。


2、智能超算如何帮助科学家理解和阻断新冠肺炎的感染?


--在道格拉斯-亚当所著的《银河系漫游指南》中,傲慢的超级计算机“深思”为问及能否找到关于生命、宇宙和万物的终极问题的答案,他的回答是,能做到但非常棘手,当被问及多长时间时,他的回答是七百五十万年。现实生活中的超级计算机似乎也会被问到一些并不那么宽泛但却很棘手的问题,即如何应对新冠肺炎的大流行,其能被应用于疾病的多个方面,包括预测病毒的传播、优化接触者追踪、分配资源并为医生提供决策等。
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在研究新肺炎的智能超算项目中,数量最多的就是涉及设计药物,其很可能需要几种有效的药物来治疗疾病,而智能超算平台允许科学家们采用合理的方法来选择针对SARS-CoV-2的特殊蛋白;病毒的基因组编码,这病毒感染人类并进行复制所需的特殊蛋白,其中就包含有名昭著的刺突蛋白,其能穿透人体细胞的靶点,但也有一些病毒会利用宿主机体的酶类和分子机器,因此,寻找能结合这些蛋白并阻断其正常发挥作用的特殊药物或许是一种合乎逻辑的方法。
如今研究人员利用智能超算来发现新型药物,他们建立了一种生物分子的三维虚拟模型,其类似于细胞和病毒所使用的蛋白质,同时还模拟了多种化合物如何与这些蛋白质相互作用,研究人员测试了数千种化合物来寻找能与目标蛋白质对接的化合物,而那些能与蛋白质相匹配的化合物或许就是潜在的治疗性方法。随后研究人员对排名靠前的候选药物进行测试来观察其是否真能与靶点相结合(在COVID-19的情况下),从而阻断病毒感染人体细胞,这种化合物首先在细胞中进行检测,随后是动物机体,最后则是人体试验;此前研究人员利用高性能计算平台在寻找抗病毒药物上发挥着重要作用,比如20世纪90年代给AIDS患者带来革命性变化的抗HIV药物。
研究人员能利用智能超算平台通过模拟目标结合位点所形成的不同形状,随后将化合物与每种形状进行对接,在过去几年里,科学家们发现了16个蛋白质靶点,而目前研究人员对每一个靶点都进行了相关验证;那么哪些化合物能进行COVID-19的测试呢?第一种方法就是测试已经存在的用于治疗其它适应症的药物,这些药物的好处就是,其相当安全,也就是所谓的药物重新定向,而且监管部门也能够很快批准。但药物重新再利用并不会以一种理性的方式进行,如今研究人员正在考虑的一种想法就是,或许针对一些病毒蛋白靶点的药物或许能发挥作用。而最好的方法就是检测重新再利用的化合物是否能结合预定的靶点,如今研究人员已经扩展到了大约10个SARS-CoV-2的靶点上,他们也在寻找能干扰病毒攻击人类细胞的潜在人类靶点,研究者所发现的顶级化合物目前正在实验室中进行检测来观察其是否能有效抵御病毒,其中有些化合物被发现是有活性的。
尽管有些研究人员担心未来智能超算或会接管世界,但至少目前来讲,其还是人类的仆人,其仍然会按照人类的要求去做,对于如何计算哪种药物所产生的治疗效果最好,不同科学家有着不同的想法,比如有些人似乎更喜欢人工智能。

3、利用智能超算研究重新设计没有副作用的药物

我们都听到过广告:一种药物有望在治疗疾病方面取得惊人的效果,然后其余的广告中充斥着令人麻木的一长串潜在副作用。副作用困扰着处方药,有时会促使药物批准机构拒绝该药,或者使患者怀疑治愈方法是否会比疾病更糟糕。医学院的研究人员已经利用智能超算来重新设计那些没有副作用的药物。

“如果可以重新设计药物以保持其益处同时消除其不良副作用该怎么办?” 一直困惑于药物研究的科研人员。针对与G蛋白偶联受体(GPCR)结合使用的药物,这些蛋白质存在于所有人类细胞中,并且可作为多种药物的附着点-从迷幻药如LSD到血压药物。

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附着在GCPR上的药物会在蛋白质中引起多个同时反应,这是造成许多副作用的原因。ORNL对GCPR并不陌生,科研人员就研究重点已经探索了机器学习在GCPR药物设计中的应用。另一方面,科研人员使用智能超算的能力来模拟附着在一系列不同分子上的GCPR,旨在确定每个分子如何改变GCPR原子的顺序。

为了运行这些详细的模拟,研究人员使用了智能超算,并基于他们的发现,研究人员设计了一组分子,至少在模拟中,这些分子至少产生了所需的原子重排,而没有引起原子移位,从而产生了不良的副作用。尽管这项研究与可能批准用于人类消费的任何药物之间还有很长的路要走,但这些结果是迈向药物设计新时代的有希望的里程碑。

除了揭示药物分子如何引起GPCR仅触发有益作用外,研究人员还利用这些发现来设计具有所需生理特性的分子,有了这些在智能超算模拟计算出的结果,研究人员就可以开始想象新的更好的方法来设计药物,这些药物既可以保持有效性,又可以减少危险。


4、智能超算驱动的蛋白质模拟方法可提高实验准确度

新冠肺炎爆发初期,世界各地的智能超算都竞赛似的在尽可能精确地模拟COVID-19的病毒蛋白并模拟潜在的结合,都想以最快的速度找到一种治疗大流行的疗法。但是,即使在许多由智能超算提供动力的蛋白质模拟中,智能超算仍然是实验室工作的垫脚石,往往会更加准确。

研究人员使用分子动力学模拟来完善其他研究小组的现有预测。事实证明,进行的许多蛋白质模拟仍然具有施加不必要能量的形式的蛋白质-因此,它们并不能真正代表静止的蛋白质。 

蛋白质具有生物学功能。可以测量和分析这些功能,但要真正理解它们,必须查看蛋白质如何运作的细节,从实验中了解了许多结构,但尚未对细菌中的大多数蛋白质进行过这种处理。需要通过快速有效地生成模型来填补空白。

在完善了预测结构之后,研究人员发现,整体精度都得到了提高,每种结构的精度提高了3%到30%。在此范围的高端,预测的结构接近基于x射线的蛋白质实验室分析的准确性。

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所得结果之一(红色和蓝色)叠加在实验室测量值(黄色和粉红色)上的示例。

长时间模拟这些蛋白质结构需要巨大的计算能力,建模工作需要大量计算,智能超算平台提供了实现显着模型改进所需的大量资源。可以用更多的计算时间来改善蛋白质结构。研究人员除了用于计算,也可以优化他们的仿真,以使其在更长的仿真时间内运行,从而进一步提高精度。

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